阎锡蕴院士课题组2019年研究成果集锦
2020-01-13

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阎锡蕴,中科院生物物理所研究员,中国科学院院士。系统研究了具有重要临床应用前景的肿瘤新靶点,实现了成果转化。在国际上提出了纳米酶新概念,第一次从酶学角度揭示了无机纳米材料的酶促反应动力学、催化机制,并将其用于污水治理、肿瘤诊断和埃博拉等病毒的检测,部分发明专利已进入美国、欧洲和日本。部分代表性成果包括:


1、提出纳米酶新概念(Nature Nanotechnology,2007)。原始文章单篇他引超过1900次。设计并研发用于疾病诊断的纳米酶试纸条,获得医疗器械证书,成为全球首个纳米酶新产品,探索纳米酶催化治疗新策略。

 

2、发现肿瘤血管新靶点CD146(Blood,2003)。此项发现被Faculty1000评为新发现。首次鉴定了CD146的配体,并制备出了靶向CD146的人源化抗体药物,在肝癌、胰腺癌和结肠癌的治疗研究中取得突破进展。其系统性工作成果相继发表于Nature Communications、Blood 、PNAS 等高水平杂志。靶向CD146的肿瘤治疗新策略,获北京市科学技术奖一等奖并实现了成果转化;功能性抗体AA98目前正处于临床前研究阶段。


课题组主要研究方向:

(1)纳米酶催化机制及应用研究

(2)肿瘤免疫学研究

 

以下对阎锡蕴院士课题组2019年的部分研究成果进行汇总,供大家学习交流。

(以通讯作者为主,如有疏漏,欢迎指正)


本文内容按照三个部分展开:

1)综述

2)纳米酶

3)CD146免疫

 

一、综述


1. Chem. Soc. Rev.:纳米酶用于响应性的生物医学领域

纳米酶是以纳米材料为基础的人工酶系统。该系统可通过有效地模拟天然酶的催化位点或囊括多价元素来替代传统的催化酶。随着纳米技术的迅速发展,人们对纳米酶的认识也在不断加深,它具有比蛋白酶更高的催化稳定性、更易于被修饰和更低的制备成本。因此,纳米酶材料不仅是自然酶的替代品,而且还可作为一种多模态平台应用于复杂的生物环境。

 

威斯康星大学麦迪逊分校蔡伟波教授团队深圳大学黄鹏教授团队中科院生物物理研究所阎锡蕴院士团队合作,对响应一个或多个底物的纳米酶系统研究进行了综述。在不同的微环境中,纳米酶的催化活性受pH、H2O2和谷胱甘肽浓度及氧化程度的影响,因此纳米酶可以被磁场、光、超声波和热等不同的刺激进行控制。通过调控这些刺激因素则可以最大限度地提高纳米酶在不同疾病上的诊断和治疗效果。

 

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Dawei Jiang, Peng Huang, Xiyun Yan, Weibo Cai,et al. Nanozyme: new horizons for responsive biomedical applications. Chemical Society Reviews, 2019.

https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00140

 

2. Acc. Chem. Res.:纳米酶的概念、机理、标准及其应用

纳米酶是一种具有类酶特性的纳米材料。由于其可以解决天然酶的不足,如稳定性差、成本高、不易储存等问题,因此在过去十年中得到了蓬勃发展。随着纳米科学技术的快速发展,纳米酶也有望直接替代传统酶用于生产和研究。目前,已有数百种纳米材料被发现具有类过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶、水解酶和超氧化物歧化酶等等多样的催化活性,有些纳米材料还能同时具有双酶甚至多酶的活性。随着纳米酶学这一新概念的出现,纳米酶已成为连接纳米技术和生物学的一个重要桥梁。它具有独特的理化性质和类酶催化活性,可以发展成为多种多功能平台,进而在体外检测和体内监测及治疗等领域有着广泛的应用前景。

 

中科院生物物理研究所梁敏敏博士阎锡蕴院士合作介绍了关于功能特异性纳米酶的设计与构建、纳米酶研究的标准化以及纳米酶在生物系统中替代天然酶的应用研究进展;并在最后对纳米酶的研究前景进行了展望。

 

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Minmin Liang, Xiyun Yan. Nanozymes: From NewConcepts, Mechanisms, and Standards to Applications. Accounts ofChemical Research. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00140

 

3. Theranostics综述:天然的和人工合成的铁蛋白纳米酶作为抗生素

纳米酶是一类具有类酶活性的纳米材料,可以有效解决了天然酶制备成本高、稳定性差、难以被大规模制备等缺点。由于纳米酶结合了化学催化剂和天然酶的优点,因此其在生物医学领域具有巨大的应用价值。然而,对纳米酶进行尺寸可控的合成和靶向修饰仍然具有相当的挑战性。

 

铁蛋白是天然的纳米酶,具有多种类酶活性(铁氧化酶和过氧化物酶等)。而通过在铁蛋白壳内仿生合成纳米酶则可以构建具有自组装铁蛋白纳米笼和酶活性的人工铁蛋白纳米酶。研究表明,铁蛋白纳米酶在疾病的靶向治疗方面具有很好的应用价值。中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士和范克龙研究员等人综述介绍了铁蛋白的类酶活性、生物工程合成研究以及应用;最后也对铁蛋白纳米酶在生物医学研究中的优势、面临的挑战和未来的研究方向进行了重点说明。

 

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Bing Jiang, Xiyun Yan, Kelong Fan. et al. Ferritins as natural and artificial nanozymes for theranostics. Theranostics. 2019

https://www.thno.org/v10p0687.htm

 

4. Nanoscale:铁蛋白变体:对合理设计蛋白质纳米载体的启示

铁蛋白是一种天然的铁储存蛋白,具有独特的结构、自组装能力和优良的理化性质。除此之外,基因操作可以很容易地调整铁蛋白纳米笼的结构和功能,这进一步扩展了铁蛋白的生物医学应用。


于此,中科院生物物理研究所阎锡蕴院士和范克龙研究员等人重点研究人类H-铁蛋白(一种最近发现的转铁蛋白受体1的配体),以综述其衍生的变体以及相关的结构和特性。希望这篇评论对如何合理设计多功能蛋白笼纳米载体进行有效的疾病治疗提供新的见解。

 

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Jin Y, He J, Fan K, Yan X. Ferritin variants: inspirations for rationally designing protein nanocarriers. Nanoscale. 2019;11(26):12449-59.

https://pubs.rsc.org/ja/content/articlelanding/2019/nr/c9nr03823j#!divAbstract

 

5. J. Control. Release: 铁蛋白药物载体用于肿瘤靶向治疗

铁蛋白是一种铁储存蛋白,在细胞内的铁稳态和抗氧化作用中起着关键性的作用。由于铁蛋白具有24个自组装亚基和能够包裹药物的空腔结构,以及可以通过基因和化学修饰获得额外功能的外表面,使铁蛋白最近成为一种很有发展前景的药物递送载体。最近的研究表明,未经修饰的人重链铁蛋白与其受体转铁蛋白受体1(TfR1)结合在不同类型的肿瘤组织中,包括肺癌和乳腺癌,从而突出了铁蛋白在肿瘤靶向应用中的潜力。


中科院生物物理研究所阎锡蕴和范克龙等人综述了铁蛋白药物载体(FDCs)作为肿瘤药物载体的许多优点。特别是与抗体-药物结合物(ADCs)相比,铁蛋白在载药能力、热稳定性和易制备性等方面表现出优越性。因此,FDCs的出现可能是肿瘤靶向治疗的下一步。

 

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He J, Fan K, Yan X. Ferritin drug carrier (FDC) for tumor targeting therapy. Journal of Controlled Release. 2019;311-312:288-300.

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.09.002

 

二、纳米


6. Angew:单原子纳米酶用于伤口消毒

单原子催化剂(SACs)作为均相催化剂,在化学催化领域得到了广泛的应用。然而,很少有研究关注SACs在酶催化中的应用。中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士、范克龙研究员和北京化工大学刘惠玉教授等人报道了一种含锌原子的锌基咪唑基骨架(ZIF-8)衍生的碳纳米材料,可作为一种高效的单原子过氧化物酶模拟物。


为了揭示其构效关系,系统地研究了单原子纳米酶(SAzyme)的结构演化。此外,利用密度泛函理论(DFT)计算揭示了SAzyme的协同不饱和活性锌位和催化机理。SAzyme具有较高的治疗效果和生物安全性,在伤口抗菌方面具有广阔的应用前景。

 

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B. Xu, H. Wang, W. Wang, L. Gao,et al, A Single‐Atom Nanozyme for Wound Disinfection Applications. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4911.

https://doi.org/10.1002/anie.201813994

 

7. ACS Nano:人铁蛋白纳米技术用于动脉粥样硬化斑块的成像

炎症和钙化作用会同时驱动动脉粥样硬化斑块的发展和破坏,也是识别斑块易损性的有效目标。然而,目前对脆弱的动脉粥样硬化斑块的成像受到特异性和敏感性的限制。中科院生物物理研究所阎锡蕴复旦大学上海医学院石洪成、程登峰哈佛医学院Hak Soo Choi等人报道了99 mTc标记的天然的H-铁蛋白纳米材料(99 mTc-HFn)通过SPECT-CT来识别和精确定位动脉粥样硬化斑块。

 

在斑块中被摄取的99 mTc-HFn可以定量检测斑块的进展和抗炎治疗期间炎症的动态变化。这一策略为利用生物工程内源性人铁蛋白纳米技术来识别脆弱和早期活跃的斑块以及对抗炎治疗的评估奠定了基础。

 

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Liang, M.M., Tan, H. et al. Bioengineered H-Ferritin Nanocages for Quantitative Imaging of Vulnerable Plaques in Atherosclerosis. ACS Nano 2019.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b04158

 

8. Nano Lett.:纳米酶催化肿瘤光声成像新进展

光声成像结合了纯光学成像的高对比度和纯超声成像的高穿透深度优点,能够提供高对比度和高分辨率的组织成像,是目前非常有应用前景的一种成像模式。目前,光声成像应用的难点在于设计在肿瘤部位发生的响应型光声成像反应体系。于此,生物物理所阎锡蕴、范克龙和深圳市第二人民医院聂国辉等人设计了叶酸修饰的红细胞膜,将纳米酶-底物复合体包裹于膜内,创制出类外泌体纳米酶小体。

 

进入血液循环的类外泌体纳米酶小体在外膜的导向下,最终定位并进入肿瘤部位,并释放纳米酶及其底物。肿瘤部位弱酸性环境和高浓度的H2O2触发纳米酶活性,高效催化其底物ABTS转化成氧化型ABTS。后者具有很强的近红外光吸收能力,吸收光能后释放热能导致肿瘤组织局部温度升高,从而导致热膨胀而发出压力波,产生光声信号。通过探测光声信号能重建出组织中的光吸收分布图像,实现肿瘤的光声成像诊断。该研究为肿瘤部位响应型光声成像设计提供了一个实例,为鼻咽癌的诊断提供了一种新思路和新技术。

 

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Hui Ding, Yanjuan Cai, Lizeng Gao, Minmin Liang,et al. Exosome-like Nanozyme Vesicles for H2O2-Responsive Catalytic Photoacoustic Imaging of Xenograft Nasopharyngeal Carcinoma. Nano Letters 2019 19 (1), 203-209

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b03709

 

9. Nano Lett.:Fenozyme在脑疟疾治疗取得新进展

先前研究发现,人铁蛋白(HFn)可以与BBB 内皮细胞(BBB ECs)上表达的HFn受体(HFRs)结合,并作为多功能纳米载体用于疾病治疗。且含Fe3O4的纳米颗粒的纳米酶具有类过氧化氢酶的活性,能有效地抑制体内ROS水平。有鉴于此,中科院生物物理研究所阎锡蕴院士和范克龙研究员等人利用HFn蛋白为壳和Fe3O4纳米酶为核组成的Fenozyme。

 

当对患有实验性脑疟疾的小鼠给药时,通过保护BBB ECs免受ROS损伤并通过使巨噬细胞极化至M1表型来降低寄生虫血症,Fenozyme大大提高了存活率。此外,将Fenozyme和抗疟疾蒿甲醚联合使用可减轻脑病和记忆障碍。结果证明了ROS在脑部疟疾发展中的重要性,并表明将Fenozyme与抗疟药相结合是一种新颖的治疗策略。

 

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Zhao, S.; Duan, H.; Yang, Y.; Yan, X.; Fan, K., Fenozyme Protects the Integrity of the Blood–Brain Barrier against Experimental Cerebral Malaria. Nano Letters 2019.

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b03774

 

10. Theranostics:GRP78靶向铁蛋白纳米笼治疗肝癌

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)仍然是导致癌症死亡的主要原因之一,其主要原因是其高复发率和高转移率。因此,为开发有效的疗法已付出了巨大的努力;然而,有效的抗肝癌治疗依赖于确定合适的生物标记物,其中很少有可用于药物靶向的。


中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士和范克龙研究员等人通过免疫沉淀和质谱分析鉴定GRP78为肝癌靶向肽SP94的膜受体。为了开发一种有效的抗肝癌药物纳米载体,研究人员首先通过基因工程的方法将GRP78靶向肽SP94修饰在Pyrococcus furiosus菌铁蛋白Fn(HccFn)的外表面,然后通过基于尿素的拆卸/重组方法将多柔比星(Dox)负载到HccFn的空腔中,从而构建了一种称为HccFn-Dox的药物纳米载体。

 

实验结果证明HccFn纳米笼包埋了超高剂量的Dox(多达400分子Dox/蛋白纳米笼)。体内动物实验表明,HccFn-Dox包埋的Dox可选择性地进入HCC肿瘤细胞,有效地杀死皮下和肺转移的HCC肿瘤。此外,与游离Dox相比,HccFn-Dox显着减少了对健康器官的药物暴露,并将最大耐受剂量提高了六倍。因此,GRP78是一种有效的肝癌治疗生物标志物,GRP78靶向HccFn纳米笼在不损伤健康组织的情况下有效地给药。

 

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Jiang B, Zhang R, Zhang J, Hou Y, Chen X, Zhou M, Tian X, Hao C, Fan K, Yan X. GRP78-targeted ferritin nanocaged ultra-high dose of doxorubicin for hepatocellular carcinoma therapy. Theranostics 2019; 9(8):2167-2182.

http://www.thno.org/v09p2167.htm

 

11. ACS AMI:钴纳米酶对肝癌预后诊断

中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士、范克龙研究员和北京大学肿瘤医院郝纯毅等人通过在SP94铁蛋白纳米笼进行生物矿化Co3O4,报道了一种单分散铁蛋白钴纳米酶(HccFn(Co3O4))特异性靶向和可视化临床肝细胞癌(HCC)组织。

 

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Jiang B, Yan L, Zhang J, Zhou M, Shi G, Tian X, et al. Biomineralization Synthesis of the Cobalt Nanozyme in SP94-Ferritin Nanocages for Prognostic Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(10):9747-55.

https://doi.org/10.1021/acsami.8b20942

 

三、CD146免疫


12. Nature Commun.: 促进血管重塑和肺动脉高压新机制

肺动脉高压(PAH)是心肺单位的血管重塑疾病。由于对血管重塑的不完全了解,目前尚无治愈方法。于此,中科院生物物理研究所阎锡蕴和中国农业大学罗永挺等人确定CD146低氧诱导转录因子1α(HIF-1α)交叉调节是血管重塑和PAH发病机理中的关键决定因素。CD146在肺动脉平滑肌细胞(PASMCs / SMCs)中明显上调,并与疾病严重程度成正比。CD146表达和HIF-1α转录程序相互促进,使PASMCs在生理上具有更为综合的表型。

 

通过基因切除SMCs中的CD146以破坏CD146-HIF-1α串扰,可减轻慢性低氧小鼠的肺血管重塑。令人惊讶的是,在两个啮齿动物模型中,用抗CD146抗体靶向可减轻已建立的肺动脉高压(PH),并增强心脏功能。这项研究为允许血管重塑的低氧重编程提供了机制性的见解,因此通过直接调节CD146-HIF-1α交叉调节为PAH的抗重塑治疗提供了概念证明。


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Luo, Y., Teng, X., Zhang, L. et al. CD146-HIF-1α hypoxic reprogramming drives vascular remodeling and pulmonary arterial hypertension. Nat Commun 10, 3551 (2019)

https://doi.org/10.1038/s41467-019-11500-6

 

除此之外,阎锡蕴院士课题组还有与其他课题组合作的研究成果和综述在此不一一列举,感兴趣的读者可前往阎锡蕴院士课题组网站进行学习。

课题组网站:http://www.ibp.cas.cn/yanlab/

 

阎锡蕴院士简介


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阎锡蕴,纳米生物学家,中国科学院院士,中国科学院生物物理研究所研究员、博士生导师,蛋白质与多肽药物所重点实验室主任。研究方向:肿瘤免疫学研究:发现新靶点、发展肿瘤精准治疗新策略;纳米酶催化机制及应用研究:探究纳米酶的催化机制,实现其可控制备,拓展纳米酶在疾病诊断、传染病监测、污水治理等方面应用研究。

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