把空心结构做到极致!张锁江院士/王丹等人实现药物分三阶段有序释放!
Glenn 2020-09-14

具有中空多壳结构(HoMSs)的新兴功能材料可提供充足的质量负载能力,并有利于质量传输,从而在太阳能电池、锂离子电池、光催化等领域获得广泛应用。更重要的是,HoMSs有一个独特的结构,有多个空腔和多级多孔壳,这很好地优化了质量传输和暴露的有效面。

 

最近研究表明,在物质通过壳层扩散的过程中,HoMSs具有严格遵循时间和空间顺序的独特质量传输特性。

 

理想的抗菌系统需要满足以下要求:

1)以抑菌处理或杀菌所需的浓度将抗生素快速释放到环境中;

2)长时间保持该浓度以防止细菌再生;

3)外来病原体的自动检测和保留抗生素的自反应释放。

 

在这种情况下,可以预测,使用HoMSs作为抗菌剂的药物载体将显示出一些意想不到的优势。

 

成果简介

 

有鉴于此,中国科学院过程工程研究所张锁江院士、王丹研究员等人受活细胞中不同传输形式的启发,详细研究了HoMS中的物质传输过程,设计并制备了TiO2中空多壳结构,实现了三阶段的药物有序释放。

 

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第一作者:Decai Zhao

通讯作者:张锁江院士,王丹研究员

通讯单位:中国科学院过程工程研究所

 

研究亮点:

1)设计并制备了TiO2中空多壳结构;

2)将MIT负载进中空多壳结构中,研究其药物释放过程;

3)提出了三阶段的药物有序释放原理。

 

研究人员在将抗菌剂甲基异噻唑啉酮(MIT)作为模型分子引入HoMS后,发现在一个系统中有三个顺序释放阶段,即突发释放、持续释放和刺激响应释放。同时,HoMS系统提供了一个智能响应释放机制,可以由环境变化触发。上述发现为智能纳米材料的设计提供了一条新途径。

 

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 1. HoMS空间调控药物释放示意图。

 

01. 合成MIT–TiO2–HoMS

 

通过调节金属离子的吸附条件,通过顺序模板法制备了不同壳数的TiO2–HoMS,然后通过典型的载药过程加载MIT。透射电子显微镜(TEM)图像(图2a)显示制备了具有不同壳数的各种样品

 

基于对每个样品的100多个TiO2–HoMS样品颗粒的统计分析,TiO2空心球和双壳(2s-)和三壳(3s-)TiO2–HoMS样品的平均尺寸估计分别为726±47nm、642±30nm和583±35nm,具有尺寸分布较窄。MIT-3s-TiO2–HoMS的TEM-EDX图谱显示,硫均匀分布在TiO2–HoMS的外壳上,表明药物负载均匀(图2c,d)。

 

02. HoMS中的MIT分析吸附

 

在不同的MIT加载时间后,收集傅里叶变换红外光谱(FTIR)(图2e),以研究MIT和TiO2–HoMS之间的相互作用。MIT-3s-TiO2–HoMS在714、1418、1618和1640cm-1处的FTIR谱峰可分别归因于MIT中的C-S(拉伸)、CH3(弯曲)、C=C和C=O(拉伸)(图2e)。有趣的是,随着载药期的延长,观察到C=O拉伸带红移,表明在MIT加载期间有不同的吸附模式(图2f)。

 

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图2. 负载MIT后TiO2–HoMS的表征。

 

如热重分析和差热分析结果(图3a-e)所示,通过二氧化钛空心球和2s-和3s-TiO2–HoMS的MIT的热释放发生在三个阶段。

1)第一阶段发生在约50℃,重量损失约5%,并伴随着吸热过程,这对应于水在该MIT-TiO2系统中的蒸发。

2)第二阶段在70–150℃范围内,这对应于负载在HoMS外壳外部的MIT和外壳之间空腔中的MIT的解吸。

3)第三个阶段发生在150℃之后,与通过氢键与TiO2–HoMS壳层牢固结合的少量MIT的解析有关。

 

值得注意的是,纯MIT的差热分析曲线的第二个峰在150℃,而在MIT分别被加载到TiO2空心球和2s-和3s-TiO2–HoMS之后,峰温度分别下降到126、127和130℃(图3f)。

 

此外,根据Speil理论,吸热的相对值可以通过对差热分析曲线积分,然后归一化为MIT的质量来计算(图3g)。对于MIT、MIT-TiO2空心球和MIT-2s-TiO2-HoMS和MIT-3s-TiO2-HoMS,相对值分别为65.28、43.01、43.38和43.57 kJ·mg-1。可以注意到,在将MIT加载到HoMS之后,分子释放需要较小的驱动力。对于TiO2空心球和2s-和3s-TiO2-HoMS,MIT的负载能力分别为0.2274、0.3000和0.3292(以二氧化钛的重量为标准)。

 

这一结果表明,在单个空心颗粒中增大表面积有助于药物吸附在这种情况下,壳层数量的增加提高了负载药物的能力,证明HoMS是大量负载的一个很好的候选者。

 

值得注意的是,当使用SBA-15作为载体时,在标准化为SiO2的重量之后,比使用TiO2作为载体获得的值高(图3h). 然而,由于3s-TiO2-HoMS的有效表面积大得多,3s-TiO2-HoMS的比表面积负载能力(图3i)出人意料地比SBA-15高46.5倍。因此,基于Freundlich模型,MIT在TiO2-HoMS上的吸附可视为多分子层吸附。

 

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图3. MIT分子在HoMS中的吸附、解吸和扩散。

 

03. 有序药物释放

 

以抗菌MIT的释放为模型,通过紫外-可见分光光度计(UV-Vis)跟踪物质释放表现。MIT的释放过程大致分为三个阶段(图4a)。在MIT-载体复合物进入溶液后,在第一阶段(约4h)观察到药物浓度快速增加,这被称为突发释放。随后,质量释放速度减慢,在第二阶段,MIT浓度保持稳定,这就是所谓的持续释放。2s和3s-TiO2–HoMS和SBA-15都有能力在第二阶段保持浓度(图4a)。值得注意的是,当携带相同的药物量时,当我们不断地将细菌引入系统时,发现3s-TiO2-HOMs在抑制大肠杆菌生长方面是最有效的,甚至在432 h后也能抑制细菌生长(图4b)。所呈现的荧光图像显示,在第10天,对于MIT、MIT负载的TiO2空心球、MIT-2s-TiO2-HOMS、MIT-3s-TiO2-HOMS和MIT-SBA-15,细菌存活率分别为66%、58%、33%、0%和11%(图4c)

 

有趣的是,这种刺激反应释放,即顺序释放的第三阶段,是HoMS系统的一个独特特征。在MIT的浓度稳定在约60 ppm(略高于最小抑制浓度(MIC))且各种样品的总药物量相同后,向溶液中加入细菌以研究响应释放性能。2s-和3s-TiO2-HoMS和SBA-15均表现出响应释放性能,即在MIT浓度快速下降后,平衡逐渐恢复。3s-TiO2–HoMS在所有样品中表现出最佳的恢复性能,并在添加细菌14轮后保持了超过最低抑菌浓度的浓度。

 

令人印象深刻的是,不同样品的恢复过程是不同的在加入相同数量的细菌的情况下,3s-HoMS显示出比2s-HoMS(17.3%)更小的下降(9.8%)(图4f),表明在刺激条件下,保留在3s-HoMS中的MIT分子更容易释放。相比之下,负载了MIT的TiO2空心球和MIT不显示响应释放的能力(图4e)。负载MIT的SBA-15具有良好的缓释性能,然而,其响应释放不如3s-TiO2-HoMS。SBA-15在添加细菌后显示出18.1%的最大下降(图4f),并且它在恢复阶段甚至在20h后也不能达到初始浓度。


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 4. MIT释放和抗菌性能。

 

小结

 

总之,成功合成了TiO2–HoMS样品,并将其用作智能药物载体。通过使用抗菌剂MIT作为模型分子,获得了极好的持续释放表现。在相同条件下,MIT-3s-HoMS系统的相应抗菌持续时间,比不含HoMS的纯MIT系统长近8倍。HoMS中相对隔离的空腔和分级孔,导致空间中不同的化学和物理环境,引起各种形式的药物负载和暂时有序的药物释放。同时,系统存在一种智能且有效的刺激反应释放。在HoMS体系中,由三个释放阶段组成的顺序释放,为未来智能纳米材料的设计提供了一条途径。

 

参考文献:

Decai Zhao, et al. Sequential drug release via chemical diffusion and physical barriers enabled by hollow multishelled structures, Nature Communications, 2020.

DOI: 10.1038/s41467-020-18177-2

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18177-2

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