博士生一作发Science,他说:我都快坚持不下去了,幸好老师一直鼓励我!
纳米人 2021-03-06
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第一作者:余友杰,张凤莲
通讯作者:汪义丰,Kendall N. Houk
通讯作者单位:中国科学技术大学,加州大学洛杉矶分校

主要内容

三氟甲基官能团的双氟化官能团化是构建部分氟化有机分子的有效方法,但是将其中一个、两个氟原子进行可控的官能团修饰具有较大难度。有鉴于此,中国科学技术大学汪义丰、加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk等报道一种对三氟乙酰胺、三氟乙酸酯进行连续C-F键官能团化的普适性方法。该方法通过4-二甲氨基吡啶硼酸盐自由基活化羰基氧自由基,随后通过自旋中心转移切断C-F键。该方法通过化学选择性实现两步过程分别生成二氟烷基、单氟烷基自由基,随后通过不同自由基捕获分子合成了不同氟化产物。作者通过实验、计算化学方法对反应机理中相关化学选择性进行研究。

意义和挑战

单氟、双氟化有机分子在药物、农药、材料领域中非常重要,其中氟原子起到独特的物理学、生物学作用,合成此类分子长期以往都具有非常重要的意义。在过去十年间,人们发展了多种单氟、双氟试剂/前驱体分子,实现了较好的反应方法学。

在分子中通过连续修饰两个不同性质的氟原子较为困难,这是因为在脱氟化过程中,CF3基团中的C-F键强度降低,因此导致彻底的脱氟化。因此如果能够发展从价格低廉的CF3作为试剂进行双氟化、单氟化反应,能够提供一种经济和有价值的方法。

传统的脱氟反应

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图1.传统脱氟化反应策略。

经典CF3官能团化通常基于C-F键异裂过程,生成二氟修饰碳正阳离子/碳负离子中间体。相比而言,通过氟烷烃自由基中间体过程进行的方法学,能够提供不同的构建化学键方法。但是这种氟烷烃自由基过程并未得到广泛研究,因为切断C-F键所需能量非常高,导致难以直接活化。

König、Jui、Bandar、Gouverneur等近期发展了从含CF3的芳烃消除F-,从而经历单电子还原产生芳基双氟甲基自由基作为中间体进行反应。该反应方法学的三氟化底物局限在芳烃物种。但是,能够普适性直接从三氟乙酸衍生物原料出发选择性生成二氟/单氟烷基自由基的方法还没有相关报道

新发展—两步脱氟反应

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图2. 分步脱氟反应机理。

反应体系发展。通过自由基中心转移SCS(spin-center shift)过程,具体设计了1,2-自由基离域、消除离去基团过程。该过程在多种生物反应中都存在,基于该过程,作者设计了两步过程(stage A, stage B),在两个截断中分别都能够实现SCS过程切断三氟乙酸分子中的一个C-F键。在Stage A中发生单氟脱氟反应,通过自由基引发剂进攻羰基氧原子,随后进行选择性β-C-F键切断,生成α,α-二氟羰基自由基物种,随后在自由基捕获剂作用中生成二氟化产物。在Stage B中,当存在多余的自由基引发剂,能够进行第二次SCS过程,进一步脱氟生成单氟化产物。通过在反应体系中加入两种自由基引发剂,能够有效的实现两步脱氟反应。

反应体系

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图3. 反应实施。

加入1.5倍量DMAP-BH3,20 mol % TBHN,20 mol % PhSH,1.2倍量NaH2PO4·2H2O,在60 ℃ CH3CN中反应,实现脱单氟反应;提高DMAP-BH3的当量,当加入3倍量DMAP-BH3,20 mol % TBHN,20 mol % PhSH,2.4倍量NaH2PO4·2H2O,在二氧六环中于60 ℃中反应,实现脱双氟反应。

进一步的,当反应温度提高至120 ℃,同时在反应中加入烯烃作为自由基捕获剂,能够在脱氟同时,构建C-C键。


据中科大官方新闻,第一作者、博士生余友杰经过了大量的艰苦实验才完成这项工作。他笑着说:“我都快坚持不下去了,幸好汪老师一直鼓励我。审稿人也对这一成果予以高度评价:“发展了面向单氟和双氟有机化合物的全新合成方法。”


参考文献
You-Jie Yu et al. Sequential C–F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts, Science 2021,
DOI: 10.1126/science.abg0781
https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/03/science.abg0781



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