一作兼通讯,用一篇Nature Nanotechnology缅怀导师
奇物论 2021-05-05
癌症的早期诊断仍然是临床肿瘤学的主要目标之一,因为它已被证明可以大大提高治疗效果和疾病控制。为了早期无创检测肿瘤,往往需要同时具备高灵敏度、高空间分辨率和大成像深度。不幸的是,增强其中一种能力往往会导致与其他能力的权衡。


目前使用的PET、SPECT和CT均使用电离辐射,这对不耐辐射的患者并不适合。分子超声成像使用非电离声波,可提供高达微米的空间分辨率,但大尺寸的显像剂(微泡)不易外渗到肿瘤部位。

近年来,开发的一些纳米级的超声显像剂,通常需要外部超声脉冲将纳米液滴蒸发成微泡,因此可能会将靶点限制在已知近端位置的位置。另一方面,分子光声成像可容纳外渗的造影剂,但由于光的强烈衰减,通常只能穿透到组织中小于3 cm的深度。因此,开发提供高深度和空间分辨率以及高灵敏度的新非电离分子成像技术仍然是一项艰巨的挑战。

射频声波(RF-acoustic)成像是一种新兴的超声成像技术,可以通过使用20 kHz-300 GHz频率范围内的非电离电磁脉冲照射组织来产生超声图像。其中,超高频(UHF)射频声成像可能比光学、光声或微波声成像技术的组织成像深度更深,且有可能区分癌组织和健康组织。然而,由于目前生物相容性超高频射频吸收材料的选择有限,利用外源性造影剂进行超高频射频声分子成像在体内的应用尚未见报道。

成果简介
鉴于此,斯坦福大学Yun-Sheng Chen等人报告了一种稳定的液体UHF-RF声学纳米颗粒的开发和全面评估,以及它在前列腺癌分子成像中的应用。成果发表在Nature Nanotechnology上。

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实现UHF-RF声学造影的设计概念
在超高频中,主要的加热机制是由带电载流子的碰撞引起的焦耳热。UHF-RF声学造影剂的理想选择是在感兴趣的频率(300 MHz-1 GHz)处具有高介电损耗或电导率的材料。虽然已经研究了几种类型的纳米粒子,包括金、硅、碳纳米管和氧化铁(Fe3O4)纳米颗粒进行RF声学成像,但这些粒子在UHF范围内显示出微弱的RF声学信号。另一方面,具有高离子电导率的液体电解质(例如盐水溶液)可产生更强的UHF-RF声学信号,使其成为开发UHF-RF声造影剂的理想选择。

为了确定理想的盐溶液,研究人员评估了五种候选材料NaCl,KI,KCl,MgCl2和CaCl2的离子导电性、水溶性、生物相容性和UHF-RF声信号。还选用NaOH作为阳性对照组,尽管其有毒。使用原型RF声波断层扫描系统测量UHF-RF声波信号,该系统具有433 MHz频率的纳秒级UHF-RF脉冲。

正如预期的那样,结果显示NaOH产生最强的UHF-RF声信号,其次是KCl和NaCl。有趣的是,发现这些电解质溶液的UHF-RF声振幅与电导率之间存在线性关系(R2 = 0.92),这证实了UHF-RF声信号主要与电导率有关,与盐的类型关系最小。

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图|实验概念

盐纳米滴的合成及稳定性表征
为了使用UHF-RF声学成像技术提供分子信息,必须将造影剂靶向特定的疾病标志物。因此,首先需要将盐水封装到稳定的纳米颗粒中,以便随后与分子靶向的配体结合。综合考虑各种生物相容性液体中的水溶性后,由于全氟化碳液体的水溶性显著降低,并在各种生物医学应用中频繁使用,因此其被选择为本文的纳米颗粒制剂。

研究人员开发了一种双乳化方法将高渗盐水(最高25 wt%)封装在纳米颗粒内,通过冷冻电镜、DLS等表征,表明该液滴至少可以稳定2周,因此,选择具有低蒸气压的全氟化碳液体或减小纳米液滴的尺寸可以改善纵向成像的稳定性。

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图|工程化盐水纳米微滴造影剂的制备

信号强度提高千倍
在信号优化实验中,研究结果表明,UHF-RF声信号与纳米液滴的浓度高度相关。纳米液滴的UHF-RF声信号分别比金和Fe3O4纳米颗粒的信号高2500和1600倍。还演示了纳米液滴可以在表面以下7 cm处的深层组织成像,可视化1 mm的特征。

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图|体外造影增强超高频射频声学成像

靶向性提高2倍
研究人员还展示了体内成像使用表达胃泌素释放蛋白受体(GRPR)的前列腺癌异种移植小鼠模型中的靶向纳米滴,并显示与未靶向的纳米滴或不表达该受体的前列腺癌细胞相比,靶向特异性提高了2倍以上

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图|靶向纳米液滴在体内超高频射频声分子成像

小结
超高频射频声学成像是一种低成本、便携、非电离的深部组织成像技术。它提供了高达10厘米的成像穿透力和超声在组织中的分辨率。本文开发了一种利用盐水和无毒表面活性剂生产稳定的全液体超高频射频声学造影剂的方法,可以产生高强度的UHF-RF声信号。此外,氟碳液体能将高离子液体稳定成稳定的纳米液滴的发现,也将有利于纳米载体的发展,为疾病治疗提供高离子前体药物。

值得注意的是,Yun-Sheng Chen曾在分子影像巨匠、美国医学院院院士Sanjiv Sam Gambhir教授实验室工作,该研究成果也作缅怀Sanjiv Sam Gambhir院士的逝去。

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参考文献:
Chen, YS., Zhao, Y., Beinat, C. et al. Ultra-high-frequency radio-frequency acoustic molecular imaging with saline nanodroplets in living subjects. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00869-5



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