一作发Nature!南京信息工程大学张譞教授新进展!
催化计 2021-05-09

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第一作者:Xuan Zhang, Kyle G. Nottingham
通讯作者:Robert S. Paton、Andrew McNally
通讯单位:科罗拉多州立大学

氟烷基官能团在医药分子中能够显著影响其物理性质,导致与其相关的药代动力学和药效学产生变化。因此目前的药物分子中通常修饰较多的CF3、CF2H官能团,而且农药相关发展同样有这种趋势。新型氟烷基化官能团转化的方法学得以发展,但是能够之间将C-H键转化为C-CF2X (X=F, H)的方法仍非常缺乏。

有鉴于此,科罗拉多州立大学Robert S. Paton、Andrew McNally等报道发展了一系列非常稳定的氟烷基膦试剂,对吡啶结构进行C-H键活化转化为氟烷基,通过该方法能够将吡啶、药物分子片段、药物分子修饰氟烷基。论文第一作者为京信息工程大学张譞教授(曾在Andrew McNally课题组从事博士后课题研究)和博士生Kyle G. Nottingham。


氟烷基的作用

人们发现,通过在有机分子中修饰氟烷基能够提高疏水性键合作用,改善分子穿透细胞膜的活性,抑制代谢易感性。其中,二氟甲基官能团能够起到替代羟基、巯基、胺等基团的作用。此外,通过缺电子诱导效应能够降低吡啶分子的碱性,从而调节分子与cytochrome P450的结合强度,这种脱靶off-target效应能够有效的缓解药物分子之间相互作用。

人们发展了从链状分子出发合成氟烷基吡啶的方法学,该方法比较简单方便。相比而言,如果将现有的吡啶直接转化为氟烷基化产物有更大的吸引力,因此从头合成无法满足广泛变化的结构。在直接对吡啶基团上的C-H键催化转化为C-CF2X的方法中,金属催化交叉偶联、C-H键官能团化是最常用的方法。C-H键官能团化在进行复杂结构分子的转化中非常有利,而且底物无需安装卤基、硼酸等官能团,目前C-H键官能团化的有效方法只有Minisci型自由基催化反应。此类反应中选择性的在特定位点修饰氟烷基仍具有一定难度。

进展

针对目前直接C-H键活化修饰氟烷基方法学中的缺点,作者从机理上设计了一种特别的反应过程,通过空气气氛中稳定的氟烷基膦有机试剂,以有机膦配体偶联反应方式进行反应。该反应中对结构复杂的含有吡啶结构的分子具有独特的反应选择性,从而有助于合成药物、农药有关的重要分子结构。


反应设计
作者设计了一种将氟烷基有机膦阳离子与氧亲核试剂之间通过“收缩”/“配体偶联”过程构建C-CF2X键。这种生成C-CF2X键的过程能够在过渡金属催化剂中心以Csp2-Csp2方式进行,但是通过氟烷基有机膦阳离子、氧亲核试剂之间的反应过程构建C-CF2X键的过程并未实现。

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图1. 基于氟烷基化有机磷盐中间体的反应设计


早在1989年,Uchida报道苄基格氏试剂和三(2-吡啶基)氧化膦之间反应能够以较低的产率合成2-苄基吡啶。但是该方法学中由于缺少合适的有机膦氧化物分子,需要较高的反应温度,偶联反应过程缺乏选择性,导致该反应难以有效的进行吡啶的烷基化。
最近,作者在前期相关研究中,发现了基于有机磷盐进行吡啶-吡啶偶联(Science 2018, 362, 799–804. DOI: 10.1126/science.aas8961; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 38, 15441–15449),作者将这种偶联反应进行合理的设计,用于实现吡啶的氟烷基化反应,同时通过DFT计算确定了磷盐中间体进行吡啶氟烷基化是合理的。


反应情况
作者通过2-苯基吡啶底物优化生成双芳基氟烷基膦的条件,发现当双芳基膦氟烷基有机物中的芳基修饰不同取代基,吡啶与氟烷基膦的反应活性有所区别。优化后的条件结果说明,对于三氟甲基、二氟甲基而言,膦的芳基配体上分别修饰吡咯烷基、甲氧基,能够在生成膦盐的过程中实现较好的产率,达到85~86 %产率。

该反应通过在-78 ℃低温条件中,按照顺序将Tf2O、DBU加入吡啶、氟烷基膦的混合溶液实现。通过有机膦分子中的芳基配体上调控合适电子浓度,从而调节了有机磷的亲核性,合成的磷盐具有较好的稳定性。通过优化反应条件,该步反应能够在-78 ℃中1 h以内完成。

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图2. 生成有机磷中间体条件优化

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图3. 有机磷中间体转化反应条件优化



随后通过在含有磷盐的溶液中加入酸和过量水,促进磷盐分解并转化为氟烷基修饰的吡啶,该磷盐转化反应通过在条件温和的RT~40 ℃中进行,其中三氟甲基化反应、二氟氢甲基化反应中分别加入TfOH、HCl酸。

兼容性
CF3官能团化反应兼容性。该反应对2,2-联吡啶、2,3-联吡啶具有较好的对位官能团化选择性。当吡啶的C2上修饰氨基,产率降低;C3位点上修饰苯氧基,产率能够保持较高。当C2、C5位点上同时修饰炔基、酰亚胺、酯,反应产率能够很好的保持。C3位点修饰酯基时,反应在标准情况中将发生酯的水解,通过使用酸性更弱的NaHCO3,反应产率才能够很好的保持。同时当酯基在C2位点,反应能够很好的进行,无需改变反应条件。对于C2、C3双位点修饰,或者C3、C5双位点修饰的吡啶分子,该反应能够很好的进行。同时,作者发现该反应对畴芳基底物同样具有较好的兼容性。

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图4. 优化的反应条件
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图5. CF3官能团化兼容性

CF2H反应兼容性。该反应对联吡啶底物兼容,但是对C2位点修饰Br的底物需要调控反应条件,该反应在酸性中不会发生,需要将反应溶液调节为碱性。该反应兼容对酸性环境敏感的C2位点酯基、叔丁氧羰基保护的胺基修饰吡啶底物。当底物中修饰缩醛,反应条件中需要将酸调节为TBAF和HCl的混合酸。该反应对3-卤代吡啶的兼容性较弱,该反应过程中仅仅生成少量目标产物,但是产生大量副产物。

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图6. CF2H官能团化兼容性

随后作者考察了该反应在修饰药物分子、对复杂分子的后期修饰中的反应活性,验证了该反应方法在药物、农药等重要领域的实用性。


参考文献:
Zhang, X., Nottingham, K.G., Patel, C. et al. Phosphorus-mediated sp2-sp3 couplings for C–H fluoroalkylation of azines, Nature 2021
DOI: 10.1038/s41586-021-03567-3
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03567-3



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