Nature Nanotech.: 如何让癌细胞吃更多药物?
奇物论 2021-05-09
白蛋白促进了癌细胞中巨胞饮作用驱动的分解代谢,过去的报道发现肿瘤巨胞饮作用受激活的RAS信号传导以及许多其他环境信号、细胞表面蛋白和信号分子(包括RAC/PAK1)来调节的。因此,白蛋白制剂已被用于改善肿瘤药物的递送,特别是在具有组成性激活RAS突变的癌症中。Nab-paclitaxel(nab-PTX,Abraxane)是FDA批准的第一种将白蛋白纳入其剂型的化疗药物,是过去5年中销量最高的纳米药物,用于治疗转移性非小细胞肺腺癌(NSCLC)和转移性胰腺导管腺癌(PDAC)等KRAS突变率高的恶性肿瘤。尽管如此,在临床试验中,白蛋白制剂对功效的影响尚未被辨清,并且几乎没有直接的机械证据证明这种白蛋白-纳米配方策略如何影响空间异质性肿瘤微环境中药物有效载荷的分布,细胞摄取和活性。


白蛋白的分布和摄取受整个身体中多个竞争过程的控制,很难理解在确定nab-PTX的最终命运和作用时真正的限速过程是什么。例如,有人提出将SPARC用作生物标志物,但3期试验和基因实验却令人失望。或者,肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)积累nab-PTX,但与癌细胞摄取相比,其相对重要性仍不清楚。因此,尚不清楚癌细胞自主性巨胞饮作用在nab-PTX传递中起什么作用

成果简介
为了提供见解,美国麻省总医院Miles A. Miller、Ralph Weissleder等人应用共聚焦显微镜和组织清除技术以单细胞分辨率对KRAS突变型NSCLC和PDAC小鼠模型中nab-PTX的传递和细胞摄取进行成像。研究小组发现癌细胞可以摄取大量的nab-PTX,而这些药物的消耗是由参与细胞摄取白蛋白等营养物质的信号通路控制的。成果发表在Nature Nanotechnology上。

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纳米药物的制备
Nab-PTX基于紫杉醇(PTX)与白蛋白的高压均质化,可形成约130nm的纳米颗粒(NPs)。研究人员开发了基于AlexaFluor555标记的白蛋白和荧光紫杉烷有效载荷(SiR-紫杉烷)的双色成像策略,产生了一种荧光标记的实验室制造的nab-PTX制剂,该制剂物理特性与商业化的药学级nab-PTX类似。

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图|纳米材料成分示意图

nab-PTX在癌细胞具有明显的累积
体内外研究表明,与非肿瘤肺相比,Nab-PTX在肿瘤中的累积高五倍,并且摄取的大部分是在癌细胞中。因此,在原位肺肿瘤中,nab-PTX的积累指导了紫杉烷有效载荷的选择性摄取。

接下来,研究人员还研究了nab-PTX递送仅仅通过与EPR效应相关的因素反映被动大分子积累的一般过程的程度。通过与PLGA-PEG-NP比较,研究表明nab-PTX肿瘤的摄取仍受非特异性效应的控制,包括EPR和可能的内皮细胞介导

然而在单细胞水平上nab-PTX和PLGA-PEG-NP摄取之间的重叠是最小的。此外,癌细胞和巨噬细胞在TME中摄取92%的nab-PTX,而且,nab-PTX在癌细胞中的含量最高,而与此相反,其他模型纳米制剂,包括聚合物胶束、脂质体和基于葡聚糖的NPs等,在TAMs中的含量最高。还有,发现表明,除了其他特性外,治疗剂的大小也可能在决定癌细胞和巨噬细胞对它们的相对摄取方面起作用

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图|与其他纳米制剂不同,Nab-PTX在癌细胞中有明显的聚集

重新编程营养信号增强了nab-PTX的功效
研究人员发现nab-PTX的摄取受到癌细胞自主RAS信号的深刻而明显的影响,而且RAS/RAF/MEK/ERK的抑制阻断了其选择性传递和疗效。相反,靶向筛选显示胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)激酶抑制剂通过模拟葡萄糖剥夺和通过细胞中的营养传感器AMPK促进巨噬细胞吞噬,从而增强nab-PTX的摄取和功效。由于IGF1R和AMPK都是细胞代谢的关键调节剂,因此该结果表明,通过重新编程营养信号可以增强nab-PTX的吸收和功效。通过体外实验,还证明了MEK1/2和IGF1R抑制剂会影响nab-PTX +吉西他滨的治疗效果。

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图|癌细胞RAS信号驱动体内nab-PTX的肿瘤积累

研究人员还注意到,虽然这些巨胞饮作用和营养素信号依赖效应适用于交联的nab-PTX,但它们并没有扩展到sb-PTX(临床上使用Cremophor-EL配制),可能是因为Cremophor-EL可以减少紫杉烷结合白蛋白。因此,预期该发现可推广到其他与白蛋白结合的药物,包括具有白蛋白成分的纳米疗法,白蛋白结合前药,白蛋白融合生物制剂以及可能对白蛋白和血浆蛋白结合具有高内在亲和力的多种药物,例如BRAF抑制剂达布拉非尼或维莫非尼。

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图|靶向IGF1R的激酶抑制剂可增强体内nab-PTX的吸收和功效

小结:
该研究结果对使用MAPK抑制剂+ nab-PTX疗法的临床试验具有重要意义,并为IGF1R抑制剂+ nab-PTX联合疗法提供了理论依据。总的来说,该结果显示了MAPK和营养信号状态对nab-PTX作用的潜在影响,并且预期这里使用的基于图像的实验方法将有助于理解这种机制在其他癌症类型和药物组合中的应用程度。

参考文献:
Li, R., Ng, T.S.C., Wang, S.J. et al. Therapeutically reprogrammed nutrient signalling enhances nanoparticulate albumin bound drug uptake and efficacy in KRAS-mutant cancer. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00897-1



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