这篇Nature Catalysis,把催化剂选择性做到极致!
催化计 2021-06-09

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第一作者:Xingxing Wu,Reto M. Witzig

通讯作者:Christof Sparr

通讯作者单位:巴塞尔大学


1.深入研究含6个立体中心的高阶立体化学反应

2.拓展了复杂立体结构对映选择性催化


主要内容

对于立体选择性催化反应,实现高阶立体选择性是个非常重要的要求,尤其是对含有两个或者更多立体结构中心的分子。目前常用的控制2n个立体异构体的方法中通常以(R)、(S)方法定义,但是比这种二元立体结构更高级的构象分析对于催化剂的立体结构调控而言仍是未知。有鉴于此,巴塞尔大学Christof Sparr等报道了一种立体选择性催化,能够实现6种不同立体结构产物进行调控。


在该反应方法学中,作者通过控制构象稳定立体轴的6个阻转能垒,在[2+2+2]三元环加成反应中选择性构建其中一种对映体结构,产物的立体选择性最高达到0:0:2:98:0:0。此外,通过对立体选择性调控,能够选择性合成4种主要的立体结构产物。作者展示了具有独特化学拓扑结构的新型分子,为高阶立体选择性调控提供经验和指导。


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图1. 6重轴手性结构、异构体构象调控


背景

通常人们将立体化学结构看作(R)、(S)两种,这种立体化学异构体是根据Le Bel–Van′t Hoff规则进行定义,但是其中meso型立体结构并未考虑在内。这种(R)、(S)两分法立体化学概念广泛应用于立体化学催化反应、以及重要的生物活性分子。通过单键旋阻形成的轴立体异构分子是另一种立体化学异构分子,轴立体异构体在有机合成领域得到一些比较独特的应用。在较低的温度条件中,这种由于π-去共轭的较低位阻,导致进一步的构象变化,类似丁烷分子表现三种能够相互快速转变的构象,这种构象变化不能被称为多种立体结构。


但是,一些阻旋异构体(atropisomeric)天然产物分子中的C(sp2)-C(sp3)轴在甚至达到温和条件中,仍能够保持较高的稳定性,因此表现出更多的立体异构体结构。


Ōki等报道了具有合适阻转能垒的C(sp2)-C(sp3)阻转异构体分子,该类分子中通过受阻的单键旋转,能够产生6种不同立体结构。


反应设计

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图2. 筛选催化剂体调控立体选择性


作者通过三炔基修饰的含蒽并乙烯结构作为底物,通过Rh(cod)2BF4/SEGPHOS催化剂体系,通过炔烃分子内[2+2+2]成环,合成了互锁型分子2a。该反应过程得到三种对映体组成的消旋产物,通过NMR表征验证反应的对映选择性比例为1:1.3:1.5,对应比例为13:17:20:20:17:13的6种立体异构体。通过作者通过薄层色谱分离三对异构体,随后通过HPLC分离不同手性分子,作者发现由于阻转能垒较低,异构体在室温条件能够发生相互转化。作者通过NMR对这种现象进行进一步研究,揭示了其中的旋转能垒为73~110 kJ mol-1。由于其中的手性结构能够相互转变,这并没有表现特别重要的意义,但是当阻转能垒进一步提高,导致无法在温和条件下实现手性互相转变,因此阻转手性选择性催化剂的重要性就得以展现。


因此,作者选择合适的底物,保证合成后的产物能够在阻转立体结构上产生区别。随后考察了不同的催化剂对反应立体选择性的影响作用,发现当20 mol % Rh(cod)2BF4/20 mol % L4配体,在60 ℃甲苯溶剂中反应6 h,产物的立体选择性达到0:0:7:93:0:0,该产物的分离产率达到75 %。


反应兼容性


作者考察了底物分子中C(sp2)端结构对反应的产率、选择性影响情况,具体通过在三重键之间引入栓系基团,随后发现该反应对修饰甲苯磺酰胺的产物有很好的兼容性,当修饰丙二酸二乙酯能够进行立体选择性反应。此外,作者发现该反应能够用于轴手性立体选择性制备C(sp2)-C(sp3)/C(sp2)-N双轴手性分子,这种分子由于含有6重和2重轴手性结构导致可能形成12种立体结构产物。


作者发现,该反应生成的产物在进行基于自由基级联光催化后续反应中,产物的立体结构很好的保持。


立体发散性合成

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图3. 发散性立体合成


随后作者通过配体调控,尝试了该方法学的立体发散合成情况。当催化剂体系为[Rh(C2H4)2Cl2]/IPr L5,反应选择性生成(±c)-2b产物;当反应催化剂体系为[Rh(C2H4)2Cl2]/IPr L6,反应在100 ℃中反应,反应对 (+c)-2b表现了一定选择性;当反应催化剂体系为[Rh(C2H4)2Cl2]/IPr L7,反应中(-c)-2b表现为主要产物,产物立体选择性达到0:78:5:12:5:0。因此,作者通过催化剂配体的调控,实现了对四种不同立体选择性产物。



参考文献及原文链接

Wu, X., Witzig, R.M., Beaud, R. et al. Catalyst control over sixfold stereogenicity. Nat Catal (2021). 

DOI: 10.1038/s41929-021-00615-z

https://www.nature.com/articles/s41929-021-00615-z




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