化学修饰,连发 2 篇Nature BME!
奇物论 2021-10-16
免疫检查点是免疫系统的正常组成部分,可防止免疫反应过强以致破坏体内健康细胞。当T 细胞表面的蛋白质识别并结合其他细胞(如某些肿瘤细胞)上的伴侣蛋白质时,免疫检查点就会参与。目前有六种类型的免疫检查点抑制剂(ICI)用于癌症治疗的临床实践。然而,尽管 ICI 对多种癌症显示出优异的疗效,但它们在针对恶性脑肿瘤(包括脑转移瘤)的临床试验中并未显示出令人满意的疗效。其原因之一是脑肿瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫检查点抑制剂在脑肿瘤中的积累。另一方面,ICI 制剂具有剂量限制性毒性,最终导致危及生命的免疫相关不良事件(irAEs)。

 
为了解决当前 ICB 治疗 GBM 的局限性,东京大学Kazunori Kataoka院士、Horacio Cabral等人开发了一种 TME 可激活的抗 PD-L1 抗体递送方法 (Gluc-S-aPD-L1),通过引入多个可检测 GBM 还原环境的可分离的糖基化 PEG 链。通用的 PEG化方法允许调节葡萄糖配体的安装,以控制抗体对 GBM 的接触并限制体内的脱靶分布。工程化的 Gluc-S-aPD-L1 有效地靶向 GBM 过表达 GLUT1 的脉管系统,增加肿瘤积累,并选择性地逆转它们在肿瘤内的结合受损,实现有效和选择性的 ICB 治疗,抑制 irAE。

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Avelumab 已被证明在人类和动物中均具有免疫活性,被用作ICI。由于葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 在脑毛细血管和 GBM 脉管系统上过度表达以支持足够的能量摄取,因此具有适当配置的葡萄糖分子的ICI识别GBM血管中的GLUT1,以促进进入GBM,与天然抗体相比,具有约20倍的积累
 

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图|可还原激活的 Gluc-S-aPD-L1 的表征

有趣的是,Gluc25-S-aPD-L1通过 GBM 脉管系统主动转运的快速递送导致脑肿瘤部位的选择性积累,肿瘤与正常脑的曲线下面积 (AUC) 比约为33倍,显示出独特的位点特异性 ICB 治疗的优势。利用由 GSH 依赖性酶(例如,谷胱甘肽-S-转移酶)和缺氧微环境上调的细胞外 GSH 或抗坏血酸水平升高的 GBM 还原环境,通过引入二硫键作为连接物,Gluc-S-aPD-L1的特异性得到改善。
 

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图|Gluc-S-aPD-L1 的体内递送效果

ICIs 制剂通过 PEG 链分离恢复了它们在肿瘤组织中的 PD-L1 阻断能力,而在健康组织中其活性保持沉默。通过有效的递送和特异性免疫反应,修饰的抗体对临床前 GBM 模型实现了有效的抗肿瘤功效,这对临床环境中的 ICI 是一个挑战(小鼠原位 GBM 模型的完全反应率为 60%)。此外,该药物仅给药一次,剂量较低(本研究中给药一次为 1.5 mg/kg,相比之下多次给药的标准药物剂量为 10 mg/kg),并被发现足以达到预期效果
 
对 Gluc-S-aPD-L1治疗的小鼠脑肿瘤中的抗肿瘤免疫细胞进行检查后发现,攻击肿瘤的自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞的数量增加,同时M2样巨噬细胞有效地重新极化为M1样巨噬细胞(一种抗肿瘤状态)。同时,免疫抑制微环境也随着调节性 T 细胞 (Treg) 和骨髓衍生免疫抑制细胞 (MDSCs) 的减少而重塑。此外,在对Gluc-S-aPD-L1有反应且肿瘤在60天内消失(完全反应)的小鼠的脾脏中发现了效应记忆T细胞,导致完全排斥肿瘤复发。虽然 GBM 是一种经常复发的恶性肿瘤,但这些结果有望用于预防 GBM 的复发。
 

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图|Gluc-S-aPD-L1a的体内治疗效果

综上所述,这种直接的GBM靶向和激活的Gluc-S-aPD-L1提供了一种广泛适用的策略,用于安全地向ICB注入抗GBM的治疗效果,具有临床转化的潜力


值得注意的是,上个月,Nature Biomedical Engineering上报道了关于把细胞因子IL-2进行PEG化,可显著改善IL-2的药代动力学和半衰期。(Nature Biomed.Eng.: PEG化细胞因子,增强免疫抑制! )

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参考文献:
Yang, T., Mochida, Y.,Liu, X. et al. Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpointblockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma.Nat Biomed Eng (2021).
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00803-z


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