铁蛋白,勇登Nature Nanotechnology!
奇物论 2021-10-27

白血病一直是人类健康的严重威胁,成人和儿童的存活率都很低。迄今为止,化疗仍是临床上的主要治疗方式,针对不同的白血病类型,已经建立了许多基于化疗药物及其组合的方案。

 

在这些化疗药物中,三氧化二砷(ATO) 是治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的一线抗肿瘤药物。作为药用形式,三价砷(AsIII)主要通过诱导细胞凋亡发挥抗白血病作用。然而,临床制剂中的 ATO 是一种离子剂(ATO 注射液),在体内可快速清除。这种非靶向分布总会降低治疗指数并引起毒副作用。更严重的是,这种离子 AsIII 在其他类型的白血病细胞中的吸收效率甚至可能更低。这种困境强调迫切需要开发新策略以有效地将 AsIII 输送到不同的白血病类型。

 

鉴于此,过程工程研究所马光辉、魏炜,北京大学马丁和南方医科大学李玉华等人开发了一种基于铁蛋白(Fn)的纳米药物,用于靶向递送砷(As)并有效治疗多种白血病类型。成果发表在Nature Nanotechnology上。

 

图片.png


通过对大量临床样本的筛选,研究人员证实,不同形式的白血病患者均具有稳定且强表达的CD71。这一发现也支持了 CD71 可用作开发治疗白血病的新型精准疗法的新靶点的可能性。此外,作为CD71配体,铁蛋白具有独特的四级结构和内腔,有利于药物的装载。在三价铁介导的配位过程的帮助下,化学治疗药物ATO的药用形式三价 As (AsIII) 被有效地装载到Fn中,其中,每个 Fn 中的负载含量约为 200 As。由此产生的As@Fn以高亲和力与几种类型的白血病细胞特异性结合,从而显著提高了 AsIII 的摄取并大大增强了细胞毒性。且内化后,AsIII将在酸性溶酶体中释放。

 

图片.png

图|As@Fn纳米药物的制备及体外特异性受体介导的摄取、有效释放和细胞毒性

 

图片.png

图|应用于不同白血病细胞系和临床样本的As@Fn的特异性结合和细胞毒性评估

 

在细胞系来源的异种移植(CDX)模型和患者来源的异种移植(PDX)模型上,研究人员系统地验证了这种特洛伊木马策略可以表现出比 ATO 和其他化疗联合治疗更优越的抗白血病功效,同时几乎没有观察到异常。研究人员追踪了 PDX 模型小鼠的存活情况,发现其他三组小鼠均在约 5 周内死亡,而 75% 的 As@Fn 处理小鼠在 6周后仍然存活

 

图片.png

图|ALL-PDX 模型中的强效抗白血病活性

 

综上所述,研究人员发现CD71 在不同亚型和疾病进展阶段的白血病患者中始终高表达,并利用配体蛋白合理设计了一种仿生载体,用于精准递送As III。As@Fn 纳米药物对结合具有高 CD71 表达的 HL-60 AML 白血病细胞表现出高亲和力,发挥比 ATO 更强的细胞毒性作用。

 

除 AsIII外,Fn 腔内可装载仅对一种特定类型的白血病有效的其他抗癌药物。此外,可以想象在 Fn 腔中装载可以协同作用并通过不同机制发挥抗白血病作用的多药。非白血病血液系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤和淋巴瘤)的细胞也可能强烈表达 CD71。这可能会提供了一个进一步扩大As@Fn纳米药物的治疗范围,以治疗其他恶性血肿的机会。

 

参考文献:

Wang, C., Zhang, W., He,Y. et al. Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemiatypes confers strong anti-leukaemia therapeutic effects. Nat. Nanotechnol.(2021).

https://doi.org/10.1038/s41565-021-00980-7


加载更多
650

版权声明:

1) 本文仅代表原作者观点,不代表本平台立场,请批判性阅读! 2) 本文内容若存在版权问题,请联系我们及时处理。 3) 除特别说明,本文版权归纳米人工作室所有,翻版必究!
纳米人
你好测试
copryright 2016 纳米人 闽ICP备16031428号-1

关注公众号