共组装生物活性支架,勇登Science!
奇物论 2021-11-14

细胞外基质 (ECM) 是所有组织的重要组成部分,这是影响细胞命运的物理和化学信号。促进损伤后组织修复的材料设计是再生医学的一个长期目标。基于可逆非共价相互作用的超分子聚合物形成纤维材料,可以作为简单但定制的 ECM 模拟物。

 

成果简介:

鉴于此,美国西北大学Samuel I. Stupp院士等人指出,调节生物活性超分子聚合物的动力学与小鼠急性脊髓损伤(SCI)后的再生程度和功能结果相关。他们合成了带有两种促进神经再生的肽序列的超分子肽原纤维支架,一种用于减少神经胶质瘢痕形成,另一种用于促进血管形成。结果表明,具有最强动态的支架会导致皮质脊髓轴突再生和髓鞘形成、功能性血运重建和运动神经元存活。成果发表在Science上,生物材料大牛Molly M. Stevens对其进行点评。

 

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研究背景:

从结构上看,ECM包括一个纳米级的纤维网络,由复杂且动态的结构蛋白(如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白)以及糖胺聚糖(如肝素和透明质酸)和信号蛋白(如生长因子和酶)组成,它们会根据与常驻细胞的相互作用而不断重塑。ECM提供的信号可以对局部组织环境产生多种作用,有时甚至是相反的作用,有利于帮助受损组织的再生,反之,则会对病变组织环境产生负面影响。这在急性脊髓损伤(SCI)后尤其如此,由蛋白质和蛋白多糖组成的复杂的ECM微环境可以抑制轴突的再生,但也可以起到隔离损伤部位的作用,防止进一步损伤。这种反应造成了治疗SCI的困难,强调了了解ECM在组织环境中的作用和设计ECM的合成模拟物以促进细胞再生行为的重要性。

 

超分子聚合物是一类很有前途的材料,由结构清晰的单体亚基组成,这些亚基通过可逆的非共价相互作用自组装成纳米纤维,形成网状网络,在结构上模仿 ECM。肽两亲物(PA) 是一种设计分子,可形成超分子聚合物,在氨基端包含一个疏水段,一个β折叠肽序列,在羧基端包含一个带电增溶肽序列。PA 的设计允许在羧基末端掺入生物活性肽序列(表位),显示在纳米纤维的外部。PA 是可注射的;可降解的;并且,与许多共价聚合物相比,显示出高表位密度。

 

用层粘连蛋白衍生的肽(IKVAV)功能化的PA先前已被证明可促进体外神经祖细胞的分化并抑制星形胶质细胞的分化。这归因于IKVAV表位的可用性,由于其在PA纳米纤维表面的密度。后来的工作表明,在SCI的小鼠模型中恢复了部分功能。本研究增加了我们对超分子聚合物如何有效地与神经细胞相互作用并促进再生的理解,突出了超分子组装动力学的重要性。

 

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图|具有动态特性的超分子聚合物

 

高度动态性超分子聚合物更有效

由于它们的可逆非共价键,超分子聚合物以单体和聚集状态之间的平衡存在。β折叠区的破坏增加了超分子结构内 PA 的动力学。Samuel I. Stupp课题组通过改变甘氨酸、丙氨酸和缬氨酸含量,描述了一个具有突变的β折叠四肽序列的PAs库。这些突变影响超分子聚合物内PA的组织以及单体和超分子聚合物之间的平衡。他们表明,具有高度动态性的IKVAV呈现的PA在体外促进神经祖细胞的神经元分化方面更有效

 

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图|IKVAV-PA分子研究文库

 

共组装超分子聚合物显示更高的轴突再生

将他们的研究扩展到严重挫伤的SCI小鼠模型,作者再加入了一个呈现成纤维细胞生长因子2(FGF2)模拟肽(YRSRKYSSWYVALKR)的PA,这是一种多功能的生长因子,在成人神经发生中具有重要作用。呈现FGF2的PAs与呈现IKVAV的PAs混合,制成了呈现两种表位的共组装纳米纤维。他们发现,与对照组相比,具有不匹配β折叠序列(即VVAA与AAGG混合)的FGF2 PAs的共组装显示了更高的轴突再生总量,减少了病变周围的胶质瘢痕,改善了血管生成,提高了神经细胞的存活率,并导致更高的运动恢复。

 

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  图|超分子运动对体外 hNPCs 信号传导的影响

 

进一步的表征表明,使用具有不匹配的 β折叠形成肽序列的FGF2 PA衍生物,在超分子聚合物内显示出更高的动态程度。超分子聚合物的动力学增加可能是由于它与细胞的相互作用而更加有效,例如通过有效的整联蛋白簇或细胞感知的机制可能存在差异。然而,目前还不可能通过直接观察,将共组装体的动力学与小鼠模型中的SCI恢复联系起来。因此,开发研究生物活性材料如何与生物系统相互作用的方法,对于提高对细胞-材料界面的理解非常重要。

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图|两种不同PA支架对SCI 后皮质脊髓轴突生长具有差异

 

也许超分子系统化学方法可用于超分子聚合物的动力学控制。此外,蛋白质结构预测和蛋白质结构动力学理解的进步可能为设计模拟材料的动力学提供机会。该研究为动力学控制的超分子聚合物提供了令人兴奋的机会,同时对这些自组装结构的路径复杂性给予了适当解释。

 

有效地促进SCI再生将可能需要一种具有多种生物活性序列的材料,模仿生物学中的其他再生回路。了解这些系统需要有方法来动态控制多成分超分子网络的组织,并描述其组成和行为。这些耐人寻味的材料具有转化的潜力,因为它们源于结构清晰的化学分子,其降解产物可以被识别,有助于表征材料的安全性。

 

参考文献:

1. Z. Álvarez et al., Bioactivescaffolds with enhanced supramolecular motion promote recovery from spinal cordinjury. Science 374, 848 (2021).

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3602

2. J. P. Wojciechowski,et al., A dynamic duo. Science 2021.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3881




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