如何克服免疫抑制性肿瘤微环境以及耐药性是卵巢癌治疗面临的一大难题。有鉴于此，中国医学科学院和北京协和医学院李斌教授、中国科学院化学所肖海华研究员和Dan Zhao开发了一种响应谷胱甘肽的聚合物纳米粒子平台，并将其用于同时递送USP1抑制剂SJB3-019A和PARP抑制剂Niraparib。

本文要点：

（1）该系统能够协同增强DNA损伤积累，抑制同源重组修复，强效激活STING信号通路，进而可增强I型干扰素反应和减轻免疫逃逸。机制研究表明，USP1抑制可显著损害DNA修复，增强PARP抑制的合成致死性，并促进免疫原性细胞死亡。

（2）体内研究结果表明，该纳米粒子可实现精准的谷胱甘肽响应性药物释放和显著的肿瘤积累，其在小鼠卵巢癌模型中能够表现出显著的抗肿瘤效果。此外，该联合疗法也能够通过增加CD8⁺T细胞浸润和增强肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性等机制有效重塑肿瘤微环境。综上所述，该研究开发的靶向DNA损伤反应的策略能够为实现精准有效的卵巢癌免疫治疗提供一个极具发展前景的新平台。

He Zhang. et al. Polymer-PARPi Conjugates Delivering USP1i for Maximizing Synthetic Lethality to Stimulate STING Pathway in High-Grade Serous Ovarian Cancer. Advanced Materials. 2025

DOI: 10.1002/adma.202512962

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202512962