索拉非尼（SF）是治疗肝细胞癌（HCC）的标准一线药物，但长期使用往往会引发由肿瘤乏氧和免疫抑制微环境驱动的多途径耐药。有鉴于此，华南理工大学袁友永教授、Zidong Lu和广东省中医院祁建勇教授构建了一种氟化蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）-索拉非尼纳米组装体（FCP@SF/FPro），其可通过降解含溴结构域蛋白质4（BRD4）和重新调整表观遗传程序增强疗效。

本文要点：

（1）该系统将靶向BRD4的氟化PROTAC（FPro）和索拉非尼集成在氟化聚乙二醇偶联的聚乙烯亚胺（FCP）基质中，其可通过氟-氟和疏水相互作用实现稳定，以确保优异的药物包封效率和稳定性。研究发现，FCP@SF/FPro可通过迅速降解BRD4引发细胞凋亡，下调乏氧诱导因子1-α（HIF-1α）以抑制乏氧信号，并且能够通过降低程序性死亡配体1（PDL1）和同时提高M1/M2肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的比例等方式缓解免疫抑制。

（2）该双重载荷平台可通过将BRD4降解驱动的表观遗传重编程与免疫检查点缓解相结合实现肿瘤抑制。体内外实验结果表明，FCP@SF/FPro能够显著抑制肝癌的生长和转移。综上所述。该研究设计的氟化PROTAC-索拉非尼联合疗法在治疗耐药性肝癌等方面具有重要的应用潜力。

Taian Lin. et al. Fluorinated Proteolysis Targeting Chimeras-Sorafenib Nanoassembly for Epigenetic Remodeling to Combat Multi-Pathway Drug Resistance in Hepatocellular Carcinoma. ACS Nano. 2025

DOI: 10.1021/acsnano.5c08326

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c08326