肿瘤微环境（TME）内部的致密、富含透明质酸（HA）的细胞外基质（ECM）不仅是治疗药物递送面临的物理屏障，也会限制免疫细胞的浸润。与此同时，TME的乏氧环境也会激活CD73-腺苷轴，促进肿瘤的血管生成和转移。有鉴于此，中山大学刘杰教授和乐志成教授设计了基于基因和化学工程化细菌外膜囊泡（OMV）、表达透明质酸酶（HAase）的强效肿瘤免疫治疗平台，并将其用于靶向递送CD73 siRNA（siCD73）。

本文要点：

（1）该策略能够使富含透明质酸的ECM发生初步降解，以增强肿瘤深度渗透和促进药物保留。研究者利用3-氨基苯硼酸（PBA）对OMV表面进行修饰，以进一步促进唾液酸介导的肿瘤靶向和溶酶体逃逸，增强CD73抑制作用（4.6倍），进而可通过下调表皮生长因子受体、基质金属蛋白酶（MMP2/9）和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌等途径抑制肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的迁移、侵袭和黏附。

（2）此外，依赖于HAase的ECM降解也能够缓解肿瘤内部的乏氧状况，并可通过减少转化生长因子-β和VEGF的分泌抑制CAFs的激活、基质沉积以及血管生成。实验结果表明，OMV的内在免疫刺激特性会导致更强烈的抗肿瘤M1型巨噬细胞极化、树突状细胞成熟以及自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的浸润。综上所述，该研究开发的工程化OMV平台可全面重编程免疫抑制性肿瘤微环境，其在对抗原发性、复发性和转移性肿瘤等方面能够展现出卓越的治疗效果。

Lili Cheng. et al. Engineered Bacterial Outer Membrane Vesicles Enhanced Tumor Immunotherapy through Remodeling Tumor Stroma and Targeted Delivery of CD73 siRNA. Biomaterials. 2025

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225006441