全文概要
华南理工大学黄良斌与北京化工大学雷鸣团队合作，开发了一种铑（III）催化的、溶剂调控的区域发散性碳酰胺化反应，实现了从相同的β,γ-不饱和烯酸、有机硼酸和噁唑酮出发，可编程地合成非天然α-与β-氨基酸。该策略仅通过简单切换溶剂（HFIP vs THF）即可精确控制区域选择性（α:β或β:α最高>20:1），无需传统保护基操作，平均收率达60%，并具有优异的官能团耐受性（65个实例）。该方法被成功应用于两步合成N-乙酰西格列汀（N-Ac Sitagliptin）及多种拟肽分子，展示了其在药物开发中的高效性。DFT计算揭示了HFIP与THF中两条路径在决速步能垒上的差异，从机理上解释了溶剂控制的区域选择性起源。
本文要点
反应特性：以天然羧酸为内源性导向基，实现β,γ-不饱和烯酸的区域发散性1,2-或1,3-碳酰胺化；底物普适性广，涵盖内烯、端烯、α/γ取代及环状烯酸。
溶剂调控：在HFIP中优先生成β-氨基酸产物（如4a, 81% yield, >20:1 rr）；在THF中则高效生成α-氨基酸产物（如5a, 79% yield, 19:1 rr）。
合成应用：实现了药物分子西格列汀（Sitagliptin）和FFA2拮抗剂CATPB的关键中间体的简洁合成，显著缩短了传统多步合成路线。
机理研究：结合氘代标记实验与DFT计算，阐明反应经历链行走（chain-walking）与直接酰胺化两条竞争路径；能垒分解分析表明溶剂通过影响关键过渡态的形变能，从而决定区域选择性。
文献详情
Xiaoyan Jia, Shuo Zhang, Yue Zeng, Zhewei Li, Ganchun Wu, Ming Lei,* and Liangbin Huang*. Regiodivergent Access to α- and β-Amino Acids via Solvent-Controlled Rh-Catalyzed Carboamidation of β,γ-Unsaturated Carboxylic Acids, J. Am. Chem. Soc. (2025)
DOI: 10.1021/jacs.5c08142
全文链接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c08142
