蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）为助力邻近诱导策略在药物研发中的应用提供了一种极具前景的方法，并且目前已有多项专注于这一模式的临床试验正在进行。然而，在生理环境中降解完全蛋白质可能会导致剂量限制性毒性，因此研究者亟需开发能够被特定环境条件激活的PROTACs。有鉴于此，牛津大学Stuart J. Conway开发了一种乏氧激活的PROTACs（HAP-TACs）的开发，这种PROTACs仅在低氧（缺氧）条件下（如实体肿瘤中所发现的）被激活。

本文要点：

（1）实验通过在PROTAC的VHL或cereblon募集成分的任一关键官能团上连接吲哚醌生物还原性基团而开发了HAP-TACs，以降低其与相应E3连接酶的亲和力，并防止目标蛋白质的降解。

（2）研究者利用BRD4进行了概念验证研究，证明了吲哚醌基团在乏氧条件下会发生生物还原，以释放活性PROTAC，从而可在乏氧环境中选择性降解BRD4。综上所述，该研究设计的将生物还原性基团与VHL或cereblon配体相结合的方法对于募集常用的E3连接酶的PROTAC药物而言具有广泛的适用性。

Marta Serafini. et al. Indolequinone-Based Hypoxia-Activated Proteolysis Targeting Chimeras Selectively Degrade BRD4 in Hypoxic Cancer Cells. Journal of the American Chemical Society. 2025

DOI: 10.1021/jacs.5c10240

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c10240