脂质纳米颗粒（LNPs）是一种用于肿瘤内递送编码细胞因子的mRNA的有效载体，但其临床应用仍受到载脂蛋白E（ApoE）介导的肝脏趋向性等问题的限制，进而会导致细胞因子的非靶向表达以及肝毒性。有鉴于此，上海交通大学郭圣荣教授和王飞虎教授通过利用TLR7/8激动剂连接的类似物（R-Chol）对天然胆固醇进行部分替换重新设计了LNPs的形态，并构建了花形、低ApoE吸附的LNPs（RLNPs）。

本文要点：

（1）在肿瘤内注射后，RLNPs可保持高效的肿瘤转染效果，并显著减少肝脏积累以及IL-12 mRNA引起的肝毒性。水动力学模拟结果表明，RLNPs的特殊表面曲率能够限制与ApoE的结合。研究发现，RLNPs可进一步被CD47-SIRPα阻断肽功能化修饰（IL-12 mRNA@CRLNPs），进而能够在原位4T1肿瘤中引发强大的M1巨噬细胞驱动的免疫激活。

（2）当被嵌入可光交联的水凝胶（mCRLNP@HAMA水凝胶）中并与αPD-L1相联合时，该平台能够实现持续的术后递送，以防止肿瘤复发，并确保长期的全身安全性。综上所述，该研究证明了调节胆固醇的结构可以控制LNP的形态和生物分布，从而为开发安全、具有转化潜力、基于细胞因子的癌症免疫疗法提供了重要见解。

Yiming Qi. et al. Flower-Shaped Lipid Nanoparticles Evade Apolipoprotein E‑Mediated Liver Tropism for Safe and Enhanced Cytokine-Based Cancer Immunotherapy. ACS Nano. 2025

DOI: 10.1021/acsnano.5c11552

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c11552