蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）可通过劫持泛素-蛋白酶体系统改变治疗干预的手段。然而，由于PROTACs存在细胞渗透性不足以及脱靶副作用等问题，因此其广泛应用仍显著受限。有鉴于此，福州大学杨黄浩教授、陈兆委教授和姚宇航教授开发了一种通过病理激活的生物正交催化（ABC-PROTAC）原位合成PROTACs的模块化策略，其能够在癌细胞中实现特异性的靶向蛋白质降解。

本文要点：

（1）该平台将谷胱甘肽激活的生物相容型Click-T-Cu(II)复合物与源自叠氮和乙炔的碎片型PROTAC前体结合在一起。研究者将这些成分封装在与AS1411适配体偶联的脂质体中，以增强细胞摄取和全身递送。被过表达核仁素的癌细胞内化后，Click-T-Cu(II)复合物会被激活，进而可通过点击化学反应催化功能性PROTACs在细胞内的组装。研究发现，该递送模式可在体内外高效降解癌蛋白，具有强大的抗肿瘤活性、良好的生物相容性以及优异的选择性。

（2）实验利用多种弹头（包括小分子和DNA基序等）证明了ABC-PROTAC策略的模块化特性，以降解BRD4、PARP1和NF-kB。综上所述，该研究设计的策略为实现靶向蛋白质降解提供了一种精准的新方法，其有望能够最大程度地降低传统PROTAC造成的全身毒性。

Dilan Ouyang. et al. In Situ PROTAC Synthesis Enabled by Pathologically Activated Bioorthogonal Catalysis for Precision Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2025

DOI: 10.1021/jacs.5c15945

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15945